REVOLUTIONÄRE ZELLTHERAPIE – BEWÄHRTE TECHNOLOGIE, BELADEN MIT CBD

PATENTANMELDUNG FÜR CBD-VERABREICHUNG DURCH EXOSOMEN AM 6. APRIL 2020 EINGEREICHT

 

Hintergrund

Die Welt leidet aufgrund der schnell wachsenden Ausbreitung der COVID-19-Pandemie unter einer rapiden Zunahme von Erkrankungen. Die Lunge ist das am stärksten von COVID-19 betroffene Organ und erleidet eine Lungenentzündung, die rasch zum akuten Atemnotsyndrom fortschreitet und darüber hinaus zu Atemversagen, septischem Schock, Multiorganversagen und in den schwersten Fällen zum Tod führen kann.

Exosomen haben sich als vielversprechende Nanocarrier für die Medikamentenverabreichung und gezielte Therapie herausgestellt. Exosomen sind natürliche Membranvesikel endosomalen Ursprungs, die von verschiedenen Zellen einschließlich mesenchymaler Stammzellen (MSZ) abgesondert werden. Die Exosomen transportieren Proteine, Lipide und genetische Materialien, die ihren Zellursprung widerspiegeln, die die interzelluläre Kommunikation erleichtern und lokal oder distal eine Vielzahl biologischer Wirkungen hervorrufen, wie z.B. die Reparatur von Gewebeschäden, die Unterdrückung von Entzündungsreaktionen und die Modulation des Immunsystems. Exosomen sind leicht auffindbar und zielen auf bestimmte Bereiche ab.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass Exosomen, die von MSZ stammen, die Regeneration fördern und die Immunreaktionsprozesse in geschädigtem Gewebe verbessern können. Exosomen enthalten entzündungshemmende Mittel, die auf entzündete Organe abzielen können.

Der Coronavirus (COVID-19)

Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) ist eine Infektionskrankheit, die durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verursacht wird. Die Krankheit wurde erstmals im Dezember 2019 in Wuhan, der Hauptstadt von Chinas Provinz Hubei identifiziert und hat sich seither weltweit verbreitet, was in der laufenden 2019-20 Coronavirus-Pandemie resultiert hat. Der erste bestätigte Fall eines damals unbekannten Coronavirus wurde in der Provinz Hubei bis November 2019 zurückverfolgt.

Stand: 23. April 2020, es wurden mehr als 2,65 Millionen Fälle aus 185 Ländern und Territorien gemeldet [1], die in mehr als 185.000 Todesfälle resultierten. Mehr als 723.000 Menschen haben sich erholt[2].

Das Virus verbreitet sich in erster Linie zwischen Menschen bei engem Kontakt, oft über kleine Tröpfchen, die durch Husten, Niesen oder Sprechen entstehen. Nachdem das Ausatmen diese Tröpfchen erzeugt hat, fallen sie normalerweise auf den Boden oder auf Oberflächen, anstatt über große Entfernungen in der Luft bleiben. Menschen können sich auch infizieren, wenn sie eine kontaminierte Oberfläche berühren und dann ihre Augen, Nase oder ihren Mund berühren. Das Virus kann auf Oberflächen bis zu 72 Stunden überleben. Am ansteckendsten ist sie in den ersten drei Tagen nach dem Auftreten der Symptome, obwohl eine Ausbreitung schon vor dem Auftreten der Symptome und in späteren Stadien der Krankheit möglich ist.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) erklärte den Ausbruch des Coronavirus 2019-20 am 30. Januar 2020 als einen Öffentlichen Gesundheitsnotstand von internationaler Bedeutung und am 11. März 2020 als eine Pandemie. Lokale Übertragungen der Krankheit sind in den meisten Ländern aller sechs WHO-Regionenaufgetreten.

Die Lunge ist das am stärksten von COVID 19 betroffene Organ, da das Virus über das Enzym angiotensin-umwandelndes Enzym 2 (ACE2) auf die Wirtszellen gelangt, das in Alveolarzellen vom Typ IIder Lunge am weitesten verbreitet ist . COVID-19 verursacht eine Lungenentzündung, die rasch zum akuten Atemnotsyndrom (ARDS) fortschreitet, was wiederum zu Entzündungen, Atemstillstand, septischem Schock und/oder Multiorganversagen führt.

Das Virus befällt auch gastrointestinale Organe, da ACE2 in den Drüsen von Magen-, Zwölffingerdarm– und Rektalepithels reichlich vorhanden ist. ACE2 ist im Gehirn vorhanden, und es gibt immer mehr Hinweise auf neurologische Auswirkungen bei Menschen mit COVID 19. Es ist nicht sicher, ob das Virus das Gehirn direkt infizieren kann, indem es die Barrieren überschreitet, die die Zirkulation des Gehirns von der allgemeinen Zirkulation trennen. Zu den üblichen neurologischen Präsentationen gehören Geruchsverlust, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. Enzephalopathie wurde bei einigen Patienten festgestellt (und mittels Bildgebung bestätigt), wobei es einige Berichte über den Nachweis des Virus nach Zerebrospinalflüssigkeitsuntersuchungen gibt, obwohl die Anwesenheit von oligoklonalen Bändern ein gemeinsamer Nenner bei diesen Patienten zu sein scheint[3].

Der Virus kann akute Myokardverletzung und chronische Schäden am Herz-Kreislauf-System verursachen. Eine akute Herzverletzung wurde bei 12% der Infizierten gefunden, die in das Krankenhaus in Wuhan, China, eingeliefert wurden, und ist bei schweren Krankheitsverläufen häufiger[4]. Die Raten kardiovaskulärer Symptome sind aufgrund der systemischen Entzündungsreaktion und der Störungen des Immunsystems während des Krankheitsverlaufs hoch, aber akute Myokardverletzungen können auch mit ACE2-Rezeptoren im Herzen zusammenhängen. ACE2-Rezeptoren werden im Herzen stark exprimiert und sind an der Herzfunktion beteiligt[5]. Hohe Inzidenzen von Thrombose (31%) und venösen Thromboembolien (25%) wurden bei ICU-Patienten mit COVID 19 Infektionen gefunden und können mit schlechten Prognosen zusammenhängen. Es wird vermutet, dass die Dysfunktion von Blutgefäßen und die Bildung von Blutgerinnseln eine bedeutende Rolle bei der Sterblichkeitsrate spielen, wobei das Auftreten von Gerinnseln zu Lungenembolien und ischämische Ereignisse innerhalb des Gehirns wurden als Komplikationen festgestellt, die bei mit SARS-CoV-2 infizierten Patienten zum Tod führen. Die Infektion scheint eine Kette von gefäßverengenden Reaktionen im Körper zu auszulösen, eine Verengung der Blutgefäße innerhalb des Lungenkreislaufs wurde auch als ein Mechanismus postuliert, bei dem die Oxygenierung zusammen mit dem Auftreten einer viralen Lungenentzündung abnimmt[6].

Zum Stand April 2020 gibt es keine spezifische Behandlung für COVID 19[6][128] Die Forschung ist jedoch noch nicht abgeschlossen. There are multiple attempts in progress to develop a vaccine. Es gibt mehrere Versuche, einen Impfstoff zu entwickeln. Ende Februar 2020 sagte die Weltgesundheitsorganisation (WHO), sie erwarte, dass ein Impfstoff gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) erst in mehr als 18 Monaten verfügbar sein wird[7].

Im Januar 2020 wurde mit der Erforschung potenzieller Behandlungen begonnen und mehrere antivirale Medikamentebefinden sich in klinischen Studien[8]. Es scheint, dass die Zelltherapie bei der Behandlung der COVID-19-Infektion und der Reaktion des körpereigenen Immunsystems eine Rolle spielen könnte. Es werden mehrere klinische Studien mit verschiedenen Stammzellbehandlungen und Exosomen durchgeführt[9].

Alle neuen Behandlungen und Medikamente, die sich in der Entwicklung befinden, müssen klinische Studien durchlaufen, um Sicherheit und Wirksamkeit gegen die Krankheit nachzuweisen.

Es gibt wachsende Besorgnis, auch seitens des Direktors der CDC, dass im Herbst eine zweite Welle des Coronavirus ausbrechen wird und dass ihre Auswirkungen wahrscheinlich noch verheerender sein werden als die der ersten Welle[10],[11].

Exosomen

Es wird berichtet, dass mesenchymale Stammzellen (MSC) therapeutische Wirkungen bei Entzündungen und Verletzungen zeigen. In Hunderten von klinischen Studien werden diese Zellen verwendet, und mehrere Anwendungen wurden bereits von der Food and Drug Administration in den USA (FDA) zur Verwendung zugelassen. In den letzten Jahren wurde in Studien berichtet, dass von MSC abgeleitete Nanopartikel, die als „Exosomen“ bezeichnet werden, ähnliche Funktionen wie MSC haben, wie z.B. die Reparatur von Gewebeschäden, die Unterdrückung von Entzündungsreaktionen und die Modulation des Immunsystems.

Exosomen sind endosomale kleine Membranbläschen mit einem Durchmesser von etwa 30 bis 100 nm, die von Zellen in allen lebenden Systemen in extrazelluläre Flüssigkeiten freigesetzt werden. Sie werden von vielen Zelltypen erzeugt und enthalten Proteine und Lipide, aber auch mRNAs und microRNAs (miRNAs)[12]. Exosomen eignen sich gut für die Verabreichung kleiner funktioneller Moleküle. Immer mehr Beweise weisen darauf hin, dass Exosomen eine zentrale Rolle bei der Zell-zu-Zell-Kommunikation spielen[13].[13]. Im Gegensatz zu transplantierten exogenen MSC vermehren sich die von MSC abgeleiteten Exosomen nicht, sind weniger immunogen und lassen sich leichter lagern und abgeben als MSC.

Kürzlich wurde nachgewiesen, dass die Sekretion verschiedener Faktoren durch Exosomen die Hauptwirkungsmechanismen von MSC nach der Infusion orchestrieren. Die Verwendung von MSC-Exosomen kann erhebliche Vorteile gegenüber ihren Pendants aus lebenden Zellen bieten und möglicherweise unerwünschte Nebenwirkungen, einschließlich Infusionstoxizitäten, reduzieren (Mesenchymale Stammzellen-Exosomen für den klinischen Einsatz [14].[14]. Exosomen können mit verschiedenen Molekülen beladen werden. Exosomen können Moleküle tragen und an geschädigte Bereiche abgeben und können eine therapeutische Wirkung haben[15].[15].

Im Gegensatz zu transplantierten MSC vermehren sich die von MSC abgeleiteten Exosomen nicht, sind weniger immunogen und leichter zu lagern und abzugeben als MSC[16].[16]. Exosomen wurden charakterisiert, ihr Inhalt wurde identifiziert und Studien aus dem Labor von Prof. Offen an der Universität Tel Aviv, Israel, haben gezeigt, dass sie wandern und sich im Inneren von entzündlichen Läsionen konzentrieren und beschädigtes Gewebe wiederherstellen können[17],[18] [17],[18] (siehe oberes Bild unten).

Viele Studien haben gezeigt, dass Exosomen Fracht, wie z.B. Medikamente, effizient an die Zielzelle liefern können. Daher können Exosomen verwendet werden, um therapeutische Fracht zur Behandlung abzugeben[19].[19].

Vor kurzem haben Forschungsteams unter der Leitung von Prof. Shulamit Levenberg vom Technion – Israel Institute of Technology, Haifa, Israel, und Prof. Offen belastete Exosomen bei Ratten nach einer Rückenmarkverletzung verwendet. Sie zeigten, dass die intranasale Zuführung der belasteten Exosomen bei den Ratten mit Rückenmarksverletzung signifikant eine vollständige funktionelle Erholung auslöste[20].[20].

Die Fähigkeit von Exosomen, verletztes Gewebe nach Schlaganfall und Atemnotsyndrom zu schützen, war Gegenstand einer kürzlich durchgeführten Studie[21],[22].[21],[22]. Darüber hinaus ist die Verwendung von Exosomen bei der Behandlung von schwerer Coronavirus-Pneumonie ebenfalls Gegenstand einer kürzlich durchgeführten Studie[23].[23].

Exosomen wandern durch geschädigte Bereiche im Gehirn

Hirnbildgebung durch Gold-Nano-Artikel

Cannabidiol (CBD)

Seit mehreren Jahren ist das von der Cannabispflanze abgeleitete CBD aufgrund seines Wertes bei der Behandlung vieler klinischer Zustände und seines Sicherheitsprofils beim Menschen Gegenstand von Forschung und Medizin. Studien haben gezeigt, dass CBD eine Reihe vorteilhafter pharmakologischer Wirkungen hat, wie entzündungshemmende, antiemetische, antipsychotische und neuroprotektive Eigenschaften[24].[24]. Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass eine CBD-Behandlung die Überempfindlichkeit der Atemwege verringerte und die Entzündung der bronchoalveolären Lavage-Flüssigkeit verminderte. Die CBD-Behandlung verringerte auch die Entzündungsprozesse in einem Modell des allergischen Asthmas, und es bestand eine umgekehrte Korrelation zwischen den CBD-Spiegeln und der Lungenfunktion bei Asthmatikern[25].[25]. Präklinische Studien haben gezeigt, dass CBD zahlreiche kardiovaskuläre Vorteile hat, einschließlich einer Senkung des Blutdrucks und der Reaktion auf Stress[26].[26].

Darüber hinaus spielt CBD eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Immunsystems. CBD wurde in mehreren Tiermodellen getestet und es hat sich gezeigt, dass es Organe über mehrere entzündungshemmende Wege schützt. Jüngste Publikationen weisen darauf hin, dass COVID-19 die Endothelzellen in mehreren Organen, darunter Lunge, Herz, Niere und Darm, beeinträchtigt, und es gibt Hinweise auf eine direkte Virusinfektion der Endothelzellen und eine diffuse endotheliale Entzündung[27].[27].

Der einzigartige, bahnbrechende Ansatz von InnoCan zur Behandlung von schweren CODIV-19-Fällen basiert auf den folgenden drei (3) Elementen:

  1. 1. Exosomen zeigten Vorteile bei vielen Erkrankungen, einschließlich der „Zielfindung“ von Läsionen. Die Tatsache, dass Exosomen tausendmal kleiner als Zellen sind, könnte es ihnen ermöglichen, sich endothelinfizierten Zellen leicht zu nähern und die diffuse endotheliale Entzündung zu reduzieren.
  2. 2. CBD ist für seine entzündungshemmende und immunologische Wirkung bekannt. Sein Sicherheitsprofil ist bekannt, und es wird in mehreren verschiedenen klinischen Studien verwendet.
  3. 3. Prof. Offen hat eine neue Technologie entwickelt, um Exosomen mit verschiedenen Molekülen zu beladen. InnoCan entwickelt in Verbindung mit der Universität Tel Aviv eine Plattform, die das Laden von CBD auf das Exosom ermöglicht, und erwartet synergetische Effekte bei Coronavirus-Patienten, die an akuter Atemnot leiden, sowie bei anderen Indikationen im Zusammenhang mit dem zentralen Nervensystem wie Epilepsie und Alzheimer-Krankheit.

Dieser einzigartige Ansatz, der durch Inhalation verabreicht wird, zielt direkt auf das infizierte Hauptorgan und kann auch auf andere Lungeninfektionen und Erkrankungen und Störungen des zentralen Nervensystems getestet werden.

Die Entwicklung wird mehrere Meilensteine umfassen, wie z.B. das Laden der ausgewählten Cannabinoide wie CBD in MSC-Exosomen und den Machbarkeitsnachweis in Tiermodellen für verschiedene Krankheiten. Unser erster und unmittelbarer Schritt wird die Behandlung von Coronavirus-Patienten sein, die an akutem Atemnotsyndrom, septischem Schock oder Multiorganversagen leiden.

[1] https://www.worldometers.info/coronavirus/

[2]https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6

[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7167720/

[4] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30183-5/fulltext

[5] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.25728

[6] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jth.14830

[7] https://www.sciencealert.com/who-says-a-coronavirus-vaccine-is-18-months-away

[8] https://www.reuters.com/article/us-china-health-hospital-idUSKBN20B1M6

[9]https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/news/116794/us-researchers-to-study-stem-cell-therapy-in-covid-19-patients/

[10]https://www.msn.com/en-us/health/health-news/cdc-director-warns-second-wave-of-coronavirus-is-likely-to-be-even-more-devastating/ar-BB1304st?li=BBnb7Kz

[11] https://www.theguardian.com/world/2020/apr/20/will-there-be-second-wave-of-coronavirus-

[12] https://thejns.org/view/journals/j-neurosurg/122/4/article-p856.xml#b70-jns14770

[13] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006295211009531

[14] https://www.nature.com/articles/s41409-019-0616-z

[15] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31454225

[16] Phinney DG, Pittenger MF. Concise Review: MSC-Derived Exosomes for Cell-Free Therapy. Stem Cells. 2017 Apr;35(4):851-858.

[17] Perets N, Betzer O, Shapira R, Brenstein S, Angel A, Sadan T, Ashery U, Popovtzer R, Offen D. Golden Exosomes Selectively Target Brain Pathologies in Neurodegenerative and Neurodevelopmental Disorders. Nano Lett. 2019 Jun 12;19(6):3422-3431.

[18] Betzer O, Perets N, Angel A, Motiei M, Sadan T, Yadid G, Offen D, Popovtzer R. In Vivo Neuroimaging of Exosomes Using Gold Nanoparticles. ACS Nano. 2017 Nov 28;11(11):10883-10893.

[19] Yeo RW, Lai RC, Zhang B, Tan SS, Yin Y, Teh BJ, Lim SK. Mesenchymal stem cell: an efficient mass producer of exosomes for drug delivery. Adv Drug Deliv Rev 2013 Mar;65(3):336-41.

[20] Guo S, Perets N, Betzer O, Ben-Shaul S, Sheinin A, Michaelevski I, Popovtzer R, Offen D, Levenberg S. Intranasal Delivery of Mesenchymal Stem Cell Derived Exosomes Loaded with Phosphatase and Tensin Homolog siRNA Repairs Complete Spinal Cord Injury. ACS Nano. 2019 Sep 24;13(9):10015-10028.

[21] Otero-Ortega L, Laso-García F, Gómez-de Frutos M, Fuentes B, Diekhorst L, Díez-Tejedor E, Gutiérrez-Fernández M. Role of Exosomes as a Treatment and Potential Biomarker for Stroke. Transl Stroke Res. 2019 Jun;10(3):241-249.

[22] Horie S, Gonzalez HE, Laffey JG, Masterson CH. Cell therapy in acute respiratory distress syndrome. J Thorac Dis. 2018 Sep;10(9):5607-5620.

[23] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04276987

[24] Atalay S, Jarocka-Karpowicz I, Skrzydlewska E. Antioxidative and Anti-Inflammatory Properties of Cannabidiol. Antioxidants (Basel). 2019 Dec 25;9(1)

[25] Vuolo F, Abreu SC, Michels M, Xisto DG, Blanco NG, Hallak JE, Zuardi AW, Crippa JA, Reis C, Bahl M, Pizzichinni E, Maurici R, Pizzichinni MMM, Rocco PRM, Dal-Pizzol F. Cannabidiol reduces airway inflammation and fibrosis in experimental allergic asthma. Eur J Pharmacol. 2019 Jan 15;843:251-259

[26] Jadoon KA, Tan GD, O’Sullivan SE. A single dose of cannabidiol reduces blood pressure in healthy volunteers in a randomized crossover study. JCI Insight. 2017 Jun 15;2(12)

[27] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30937-5/fulltext